如果要评选历史上对人类健康影响最大的发明，毫无疑问，疫苗应该排在第一位。2019年底以来，新型冠状病毒疫情大流行，对全人类的生命健康构成巨大威胁。我们对疫苗开发的需求从未像今天这样紧迫。古人云：读史可明志。今天，就让我们跟随Nature的里程碑系列，一睹疫苗研制史上的波澜壮阔乐章。
18 世纪初：疫苗的起源[1]
在欧洲首次报道天花疫苗接种之前，人们通过从天花水疱中取出脓液并将其涂在未感染者皮肤的划痕上来提供保护。
[1]疫苗接种的起源
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1798：为什么挤奶女工不会得天花？[2]
1978年，爱德华·詹纳正式验证了预先接种牛痘可以帮助人类抵抗天花的假说，从而启动了现代疫苗接种，并最终在1980年帮助人类消灭了天花。
[2]消灭天花
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动画：疫苗的工作原理 [3]
疫苗可以安全地触发人体对病毒或细菌等传染性病原体的免疫反应，从而提供预防性保护。下面的动画带我们了解了从接种疫苗到形成免疫记忆的细胞事件，以及疫苗可以通过群体免疫保护更广泛人群的细胞事件。
微信视频预览视图
[3]视频：疫苗 101：疫苗的工作原理
1881 年：第一个减毒活疫苗[4]
Louis Pasteur 发现，随着时间的推移，多杀性巴氏杆菌的培养物逐渐失去毒力，他将这一过程命名为“衰减”。基于此黄热病疫苗有效期，他率先利用减毒炭疽杆菌进行免疫预防实验。
[4]第一个减毒活疫苗
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1890 年：血清的魔力[5]
最早描述的是，康复者的血清可以帮助患有白喉或破伤风感染的人抵抗疾病；这种方法至今仍被广泛使用，特别是对于没有有效治疗方法的新出现的病毒感染。
[5] 血清功率
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1897 年：白喉抗毒素单位的标准化[6]
不同个体血清中的抗毒素含量差异很大，因此不同个体来源的血清的效力也不同。在柏林传染病研究所工作期间，保罗·埃利希 (Paul Ehrlich) 开发了一种标准化白喉抗毒素单位的方法，使医生能够进行更一致的临床治疗。
[6] 白喉抗毒素标准单位
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1901 年：血清疗法获得诺贝尔奖[7]
Emil von Behring 因“血清疗法的发展”而获得诺贝尔生理学或医学奖。
[7] 诺贝尔奖
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1921 年：BCG：第一种结核病疫苗[8]
结核病在整个人类历史上给人类造成了极大的危害。1921年，在法国工作的Albert Calmette和Camille Guérin共同研制出以他们的名字命名的结核病减毒活疫苗（BCG），并首次用于保护高危婴儿。
[8]卡介苗：第一种结核病疫苗
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1926 年：发现明矾佐剂 [9]
英国免疫学家 Alexander Thomas Glenny 认识到铝盐的免疫刺激特性，并成功地使用明矾提高了白喉类毒素疫苗的有效性。
[9]明矾佐剂的发现和效力
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1937年：研制出17D黄热病疫苗[10]
黄热病随着奴隶贸易在世界范围内蔓延。由于诺贝尔奖获得者马克斯·泰勒在 17D 疫苗方面的伟大工作，黄热病在 80 多年里得到了有效控制。它也是第一位也是唯一一位因其疫苗工作而获奖的科学家。
[10]研制17D黄热病疫苗
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1938 年：破伤风疫苗[11]
1924 年，一种甲醛灭活的破伤风梭菌毒素问世。1938年，破伤风类毒素被吸附到铝佐剂上制成有效疫苗，在二战期间被广泛使用。
[11]破伤风疫苗
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1939 年：第一种有效的百日咳疫苗[12]
已经在人类中开发了两种百日咳疫苗，一种是在 1939 年，另一种是在 1974 年。不过，这两种疫苗都不是完美的。虽然百日咳总体上得到控制，但疫情正在卷土重来。
[12]第一个有效的百日咳疫苗
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1945 年：第一种流感疫苗[13]
双价（甲型和乙型流感）完全灭活疫苗于 1945 年首次获准用于军队，并于 1946 年用于普通人群。
[13]第一种流感疫苗：通过疫苗接种控制流感的历史和演变：从第一种单价疫苗到通用疫苗
1949 年：第一个联合疫苗[14]
第一个由白喉疫苗和破伤风类毒素组成的联合疫苗于 1947 年被批准用于儿科。1949 年，百日咳疫苗被添加到混合物中，这种 DTP 配方至今仍在使用。
[14] 第一种联合疫苗：Skibinski、DAG 等人。J. 全球。感染Dis。3, 63–72 (2011)
1949 年：细胞培养的脊髓灰质炎疫苗 [15]
在实验室使用人类细胞系培养脊髓灰质炎病毒的技术使开发脊髓灰质炎病毒减毒株成为可能，并为第一个成功的脊髓灰质炎疫苗铺平了道路。
[15]在细胞中培养脊髓灰质炎病毒
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科普动画：新疫苗是如何研制出来的？[16]
疫苗可能是历史上最成功的生物医学干预措施，但它们为何如此有效？从目标抗原的最初选择，一直到它的递送方式黄热病疫苗有效期，都会影响疫苗的功效。疫苗中含有什么，我们如何测试它是否有效？
[16]视频：新疫苗是如何研发出来的？
1951 年：黄热病研究获得诺贝尔奖[17]
马克斯·泰勒 (Max Theiler) 因“发现黄热病及其防治方法”而获得诺贝尔奖。黄热病在过去是一种相当普遍的传染病，在热带地区夺去了许多人的生命。这种疾病是由一种病毒引起的，这种病毒可以通过昆虫或人传播给人。Max Theiler 成功地用病毒感染了小鼠，为进一步研究铺平了道路。当病毒在小鼠中传播时，他成功地获得了一种弱毒株，可以赋予类人猿对黄热病病毒的免疫力。1937年，泰勒成功获得了病毒的弱毒变种——17D，并将其用作人类疫苗的原料。
[17]
1954 年：因脊髓灰质炎疫苗获得诺贝尔奖[18]
John Franklin Enders、Thomas Huckle Weller 和 Frederick Chapman Robbins 因“发现脊髓灰质炎病毒可以在各种组织培养物中生长”而获得诺贝尔奖。
[18]
1955 年：两种脊髓灰质炎疫苗取得成功[19]
几乎所有国家（少数国家除外）都已根除脊髓灰质炎！这都归功于 1950 年代开发的两种疫苗：一种含有灭活病毒的注射剂和一种含有减毒活病毒的口服疫苗。
[19] 两种脊髓灰质炎疫苗可以战胜瘫痪的祸害
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1963 年：麻疹疫苗获得批准[20]
第一批麻疹疫苗在美国获得许可：基于灭活病毒的辉瑞疫苗和基于减毒活病毒的默克疫苗。
[20]Hendriks, J. & Blume, S. Am。J. 公共卫生 103, 1393–1401 (2013)
1966 年：WHO 的全球天花根除计划[21]
在经历了一系列挫折之后??，世界卫生组织加大了在全球范围内根除天花的努力，其中包括大规模疫苗接种。
[21]世界卫生组织发起的全球天花根除计划
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1967 年：腮腺炎疫苗获得批准[22]
第一种获得许可的腮腺炎疫苗是由默克公司的莫里斯·希勒曼 (Maurice Hilleman) 使用从他女儿身上分离出的病毒株开发的。
[22]腮腺炎疫苗获得许可
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1969 年：风疹疫苗获得批准[23]
第一个风疹减毒活疫苗获得许可。风疹是由病毒引起的传染病。它也被称为“德国麻疹”，但它不是由麻疹病毒引起的。风疹的潜在危险对孕妇及其未出生的婴儿尤为严重。按时接种风疹疫苗，让您和您的孩子远离风疹。
[23]风疹疫苗获批
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1971 年：MMR 联合疫苗获得批准[24]
默克公司的莫里斯·希勒曼 (Maurice Hilleman) 将麻疹、腮腺炎和风疹减毒活疫苗组合成一次疫苗，既不会降低效力，也不会增加副作用。联合疫苗的迅速传播和广泛使用已导致这些疾病在美国急剧下降，甚至接近消除。
[24] MMR 许可
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1974 年：扩大免疫计划启动[25]
世卫组织启动了扩大免疫规划 (EPI)，以提高全球儿童疫苗接种覆盖率。EPI最初针对的六种疾病是白喉、百日咳、破伤风、麻疹、脊髓灰质炎和肺结核，后来扩大到包括乙型肝炎和风疹在内的其他疾病。EPI的实施大大提高了发展中国家的疫苗覆盖率。
[25] 扩大免疫规划成立
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1979 年：第一个针对 HBV 的重组 DNA 疫苗 [26]
1976年批准的乙肝疫苗既是第一个针对乙型肝炎病毒（HBV）的疫苗，也是第一个使用重组DNA技术的疫苗。重组 DNA 技术的使用使疫苗能够引发类似于致病病原体的免疫反应。
[26]首个乙肝重组DNA疫苗
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1980 年：人类宣布天花已被根除[27]
最后一例自然发生的天花病例发生在 1977 年的索马里。经过 10 年的疫苗接种和遏制计划，1980 年世界卫生大会宣布世界上没有自然传播的天花。
[27]Fenner, F. 等人。天花及其根除。世界卫生组织 (1988) ISBN 9241561106
1980 年：结合疫苗取得成功[28]
针对 b 型流感嗜血杆菌 (Hib) 的疫苗是儿童细菌性脑膜炎和肺炎的主要原因，它是第一种通过与蛋白质载体结合来提高细菌多糖免疫原性的蛋白多糖疫苗。
[28]结合疫苗的甜蜜成功
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1984 年：新一层疫苗保护 [29]
Peter Aaby 及其同事在 1980 年代的研究支持疫苗非特异性的观点，即一些活疫苗可以预防不是由目标病原体引起的感染。
[29]另一层保护
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1990 年：保护性 HIV 疫苗问世 [30]
使用基于 HIV-1 gp120 抗原和明矾佐剂的重组疫苗可以保护黑猩猩免受 HIV-1 感染。虽然这项研究并没有直接导致人类疫苗的产生，但这些发现为人类接种 HIV 疫苗带来了希望。
[30]伯曼，PW 等人。自然 345, 622–625 (1990)
1991 年：HPV 疫苗预防癌症 [31]
一项重大技术进步使研究人员能够在实验室中生成人乳头瘤病毒 (HPV) 的病毒样颗粒，最终可用于生产预防 HPV 相关癌症的 HPV 疫苗。
[31]一种预防 HPV 相关癌症的疫苗
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1996 年：儿童脑膜炎疫苗拉斯克奖[32]
Porter Warren Anderson Jr、David H. Smith、John B. Robbins 和 Rachel Scheerson 因开发“预防儿童脑膜炎的疫苗”而获得拉斯克奖。
[32]
2000 年：GAVI 联盟成立[33]
全球疫苗和免疫联盟 (Gavi) 是一个全球卫生伙伴关系，旨在增加低收入国家获得常规免疫接种的机会。
[33]全球疫苗和免疫联盟成立
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2000 年：反向疫苗学 [34]
两篇具有里程碑意义的论文共同注释了脑膜炎奈瑟球菌菌株的基因组，并使用生物信息学和生化工具鉴定了许多新抗原——“反向疫苗学”的第一个例子。
[34]反向疫苗学
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2004 年：寻找抗疟疾疫苗 [35]
2004 年开发的针对恶性疟原虫环子孢子蛋白的 RTS,S 疫苗为实现安全有效的疟疾疫苗的长期目标提供了迄今为止最有希望的进展。
[35]寻找抗疟疾疫苗
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2006年：DC抗癌疫苗[36]
一项研究使用 sipuleucel-T 对前列腺癌患者进行抗癌疫苗接种的临床试验是第一个获得批准的基于 DC 的癌症疫苗，sipuleucel-T 是一种基于 DC 的癌症疫苗，针对每位患者进行个性化定制。但是，这种疫苗的性能有待提高，因此其市场反应非常有限。
[36]树突状细胞癌疫苗
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2008：疫苗反应评估系统[37]
系统生物学方法使研究人员能够使用大型数据集和数学模型详细检查疫苗反应并揭示免疫系统对疫苗接种的反应，这反过来又提供了预测疫苗接种反应的模型。
[37] 评估疫苗反应：你必须有一个系统
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2009 年：HIV 疫苗降低感染风险 [38]
RV144 是第一个进入 III 期临床试验的 HIV-1 疫苗，但几乎没有保护作用。尽管结果不佳，但在经历了一系列令人失望的挫折后，研究人员并未放弃开发 HIV-1 疫苗的努力。
[38]Rerks-Ngarm, S. 等人。N. Engl。J. 医学。361, 2209–2220 (2009)
2010 年：流感疫苗和发作性睡病[39]
瑞典和芬兰报告称，儿童和青少年（5-19 岁）在接种 2009 年大流行性流感疫苗（甲型流感（H1N1）pdm09）后，睡眠障碍发作性睡病的发病率有所增加。虽然发病率有所增加，但发作性睡病的发生率仍然很低 (~3/100,000)，并且未见于成人或其他地方，这表明可能与其他未知环境因素存在遗传相互作用。
[39]
2010 年：疫苗面临公众信任危机[40]
公众对疫苗的信心问题是对公共卫生的主要威胁，媒体对 Andrew Wakefield 及其同事一篇现已撤回的论文的报道就是一个例证。在全球传染病大流行中，解决这些问题比以往任何时候都更加紧迫。
[40]公众对疫苗的信任
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2011 年：人类宣布根除牛瘟[41]
牛瘟是一种严重影响牛群健康的病毒性疾病。全球共同努力导致该病毒得到遏制并最终在野外根除——使其成为第二种主要通过疫苗根除的疾病。
[41]宣布牛瘟已被根除（Roeder, P. et al. 哲学家。反式。R. Soc。伦敦。B生物学。科学。368、20120139（2013）
2013 年：合成生物学加速疫苗开发 [42]
科学家们从互联网上下载了一种大流行性流感病毒的序列，并在创纪录的时间内化学合成了一种疫苗。
[42]合成生物学加速疫苗开发
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2017年：流行病防范创新联盟成立[43]
流行病防范创新联盟 (CEPI) 是一个全球卫生合作组织，旨在加速疫苗开发和疫苗计划的实施。
[43]流行病防范创新联盟成立（）
2017 年：登革热疫苗争议[44]
Dengvaxia? 是首个获准提供良好保护的登革热病毒疫苗。然而，菲律宾的一项大型疫苗接种计划发现，以前未接触过天然登革热病毒的儿童在接种疫苗后可能会出现并发症。这似乎与抗体依赖性增强 (ADE) 现象有关。因此，公共卫生专家建议对登革热感染进行预筛查，以避免疫苗接种并发症。
[44]Wilder-Smith, A. 等人。柳叶刀 394, 2151–2152 (2019)；罗斯曼，AL Nat。免疫学牧师。11, 532–543 (2011)
2017：个性化新抗原疫苗 [45]
一种针对每个肿瘤患者体内突变蛋白的癌症疫苗，通过复杂的高科技工艺制成，已被证明可以在黑色素瘤患者中引发高度特异性的抗肿瘤免疫反应。
[45]个体化新抗原疫苗
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2019 年：埃博拉疫苗获得批准[46]
FDA 批准重组埃博拉疫苗 rVSV-ZEBOV。在刚果民主共和国的广泛疫苗接种计划中，该疫苗被证明可以提供高水平的保护。
[46]
2021年：新冠mRNA疫苗获批[47]
FDA 批准了有史以来第一种 mRNA 疫苗：Pfizer-BioNTech COVID-19 疫苗，用于预防 16 岁及以上人群的 COVID-19 疾病。mRNA疫苗无疑是一项伟大的技术创新，为人类追踪快速变异病毒、实现疫苗快速迭代提供了基础。
[47]
参考：