——CA Cancer J Clin. ——
众所周知，史上影响因子最高的期刊是神刊：CA-CANCER J CLIN，期刊全称：CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS。2020年IF高达508.702，这个记录让无数期刊望尘莫及。其IF高的原因胆管癌食谱，一方面是论文发表量小，每年几乎不超过30篇Articles和Review。另一方面，每年都会发布各种重要的癌症统计数据（Cancer Statistics），引用率非常高。
本文是近期在肝胆肿瘤领域发现的肝内胆管癌（ICC）的最新综述文章。为读者整理如下。
- 概括 -
肝内胆管癌 (ICC) 是第二常见的原发性肝肿瘤，对大多数患者而言仍然是致命的恶性肿瘤。只有 20%-30% 的患者可以接受可能治愈的手术切除，根据文献，接受卡培他滨辅助治疗的手术切除患者的中位总生存期为 53 个月。对于 70% 至 80% 的局部不可切除或远处转移的 ICC 患者，全身治疗可能会延缓疾病进展，但生存期仍仅限于 1 年左右。
在过去的十年中，吉西他滨和顺铂的双重化疗方案被认为是最有效的一线治疗，但最近使用的三重免疫疗法可能会改变这种模式。与此同时，更有效的治疗策略，包括将全身治疗与局部治疗（如放射栓塞或肝动脉灌注）相结合的治疗策略，也在临床开发中。
分子靶向疗法，包括靶向成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和异柠檬酸脱氢酶（IDH）的疗法，已获得美国FDA批准，因为高达40%的患者存在这些基因突变，目前患者的二线治疗方案正在制定中进行研究以确定它们是否应包括在一线治疗中。
此外，最近的数据表明，durvalumab 联合标准化疗可改善 ICC 患者的生存期。本综述侧重于 ICC 治疗的当前和未来策略。
图 1. ICC 的治疗策略
局限性胆管癌（定义为孤立性可切除肿瘤）的治疗包括切除术或针对肝脏的治疗。对于局部晚期或多灶性疾病患者，推荐采用包括局部和全身治疗在内的多模式治疗方案。对于全身性疾病，化疗±免疫和靶向治疗是主要的治疗策略。
图 2. 胆管癌的解剖位置
根据解剖位置的不同，胆管癌可分为：肝内胆管癌（iCC）、肝门部胆管癌（pCC）和远端胆管癌（dCC）。肝内胆管癌 (iCC) 位于肝实质内的次级胆管附近。肺门周围胆管癌 (pCC) 位于次级胆管和胆囊管与肝总管交界处之间。远端胆管癌 (dCC) 局限于胆总管，位于胆囊管插入点下方。
图 3. HCC 和 ICC 的射线照相特征
上图显示了预对比、动脉、门静脉和延迟相 HCC 和 ICC 的经典多相对比增强 MR 成像示例。
HCC 在动脉期表现出典型的均质性血管增生，在门静脉期的强化显着低于正常肝实质（洗脱），并且在延迟期持续存在或更加突出。HCC 通常有一个包膜，这是一个薄的线性边界，在所有阶段都持续增强。
ICC 在动脉期显示典型的异质性血管增生，在门静脉期和延迟期显示大于肝实质的异质性持续强化。
——ICC的处理——
对于ICC的治疗，化疗仍是主要方案。随着肿瘤基因测序技术的广泛应用，ICC的分子靶向治疗也得到快速发展。随着免疫检查点抑制剂在多个实体瘤领域的研究进展，ICC领域也取得了一定的突破。限于篇幅，整理了本次评测中的部分图表。
图 4. 基于患者和疾病特异性的 ICC 治疗策略
表1. 肝内胆管癌切除术后辅助治疗作用的研究总结
表 2. 评估 HAI 在不可切除 ICC 患者中作用的已发表研究总结
表3 肝动脉灌注泵化疗治疗肝内胆管癌的临床研究现状
表 4. 评估肝移植对肝内胆管癌患者作用的临床试验
FGFR2 和 IDH1 抑制剂的治疗效果
大规模肿瘤基因测序技术的广泛应用揭示了ICC的大量基因组变化。尽管只有少数药物获准用于商业用途，包括 FGFR2 和 IDH1 抑制剂，但研究人员对其他可能上市的靶点的疗效非常感兴趣，例如 BRAF、HER2 和 IDH2。在 10%-15% 的 ICC 中检测到 FGFR2 融合（与 pCC 和 dCC 相比胆管癌食谱，几乎完全在 ICC 中）并且倾向于发生在年轻患者中，在 25% 的 ICC 患者中发现 IDH1 突变。
Abou-Alfa 等人报告了一项 2 期非随机研究的结果，该研究评估了 pemigatinib 在 146 名接受吉西他滨化疗后进展的不可切除或转移性胆管癌患者中的疗效。该研究的主要终点是 FGFR2 融合/重排阳性患者的 ORR，次要终点包括 ORR、DCR、PFS、OS、安全性和其他 FGFR2 改变患者的药代动力学。
与 FGFR2 野生型 ICC 患者相比，pemigatinib 在 FGFR2 融合/重排患者中的临床活性显着提高（CR，3% vs 0%；PR，33% vs 0%；SD，47% vs 40%；PD，15 % vs. 35%)，表明FGFR融合/重排患者是对靶向治疗最敏感的类型。中位 PFS 为 6.9 个月，中位 OS 为 21.1 个月。
同样，Javle 等人评估了 BGJ398（英菲替尼）对 Gem 化疗进展后无法切除/转移性 FGFR2 融合阳性 ICC 患者的影响。
这项 2 期非随机研究包括 61 名患者，主要终点是 ORR，次要终点是 PFS、DCR 和不良事件。中位 PFS 为 5.8 个月，ORR 为 15%，DCR 为 75%。
对于 IDH1 突变型 ICC 患者，一项 1 期研究评估了艾伏尼布 (ivosidenib) 单药治疗对 73 名 IDH1 突变型胆管癌患者的疗效。中位 PFS 为 3.8 个月（95% CI，3.6-7.3 个月），6 个月 PFS 率为 40.1%（95% CI，28.4%-51.6%），12 个月 PFS 为 21.8%（95%置信水平，12.3%–33.0%），中位 OS 为 13.8 个月（95% CI，11.1–29.3 个月）。
基于这一功效信号，Abou-Alfa 等人。最近报道了 ClarIDHy 3 期全球双盲随机试验（NCT02989857）的结果，该试验在 185 名 IDH1 突变胆管癌患者中比较了艾伏西尼（ivosidenib）与安慰剂。两种药物治疗的效果（92% 有转移性疾病，43% 接受过两种化疗）。
与安慰剂相比，ivosidenib 显着改善了 PFS（2.7 个月 [95% CI，1.6-4.2 个月] vs 1.4 个月 [9% CI，1.4-1.6 个月]]；HR 0.37；95% CI，0.25-0.54；1-双面p
