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随着器官移植技术的不断发展，基于联合用药、个体化用药的免疫抑制疗法的成功应用，实体器官移植（SOT）得以广泛开展。移植物受者在移植后的侵袭性真菌病（IFD）发病率也逐年上升，且不同移植类型患者IFD的发病率存在差异。一项来自加拿大的研究表明，SOT受者中IFD总体发病率为8.3/1000人-年，感染IFD后1年内死亡率髙达34.3%[1]。其中，肺移植受者术后一年内IFD发病率最高，为7.4%，死亡率高达40.2%；肾移植受者术后1年内IFD发病率为1.1%，死亡率也高达30.4%[1]。
图1 不同SOT受者移植后IFD累积发病率[1]
移植物早期排斥反应、移植物功能障碍、移植供/受者已有感染，均会增加移植物受者发生机会性感染的风险；高强度免疫抑制、巨细胞病毒（CMV）感染等，则是IFD主要驱动因素[2]。近年来由于临床医疗技术的整体的不断提高，在SOT受者的IFD评估、预防与治疗等方面，均取得了长足的进步。但随之也出现真菌耐药性问题，导致原有标准化抗真菌治疗效果不理想。而药物相互作用、药物毒性等问题，也是临床医师需面对的挑战[2]。
表1 SOT受者发生IFD后的诊疗相关挑战[2]
本文将对SOT受者抗真菌治疗领域临床医师密切关注的两大问题进行探讨。
免疫抑制方案对
抗真菌药物选择的影响
为避免排斥反应，SOT受者需要接受免疫抑制疗法，因而处于免疫抑制状态。不同抗真菌药物与免疫抑制剂的药物间相互作用（DDI）、对免疫抑制剂血药浓度的影响，均存在差异；另一方面，为确保SOT受者和移植物的长期存活，临床上须在预防排斥反应与逐步减少免疫抑制剂剂量这两方面获取平衡，这就对维持免疫抑制剂血药浓度的稳态提出了较高要求。鉴于此，须谨慎对待抗真菌药物的选择与剂量。
■三唑类
14-α-去甲基化酶（CYP51A1）属于细胞色素P450（CYP）家族，可促进真菌细胞膜中羊毛甾醇转化为麦角甾醇。三唑类药物通过与血红素基团结合抑制14-α-去甲基化酶合成，继而抑制真菌细胞膜的合成而达到抑菌作用[3]；同时，三唑类药物还抑制CYP系统的其他同工酶，从而导致其与免疫抑制剂存在显著DDI，增加不良反应风险[3]。
一项研究发现，当环孢素与伏立康唑合用时器官移植论文，伏立康唑抑制了CYP3A4酶的活性，导致环孢素的代谢减少，环孢素血药浓度异常，连续多日超过300 ng/mL，患者出现心律失常和肝肾功能指标异常等一系列不良反应险[4]。此外，另一项针对肾移植受者真菌感染治疗研究发现，伏立康唑能够显著升高他克莫司浓度，并且受者的碱性磷酸酶（ALP），谷氨酰胺转肽酶（γ-GT）出现升高[5]。这可能是伏立康唑的肝毒性导致受者的肝功能轻微异常，同时肝功能异常又会影响受者的他克莫司药代动力学[5]。
因此，根据《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019）》[以下简称“移植受者IFD诊疗规范（2019）”]建议，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、西罗莫司靶蛋白抑制剂（MTI）与三唑类联用时需密切监测血药浓度并及时调整剂量[6]（详见表2）。
表2 三唑类药物与免疫抑制剂DDI[6]
■棘白菌素类
棘白菌素具有较好的耐受性，因其并非CYP450系统的明显底物、抑制剂或诱导剂，因此几乎没有严重的DDI。但是，卡泊芬净产生副作用、DDI的可能性略高，米卡芬净在体外是CYP3A的底物和弱抑制剂，而阿尼芬净的可能性最小[7]。然而在一项I期研究中，环孢素和卡泊芬净合用后，患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，另有研究发现环孢菌素可以抑制卡泊芬净被肝细胞吸收，但这一机制无法完全解释ALT升高现象[8,9]。另一方面，环孢菌素和卡泊芬净都是有机阴离子转运多肽1B1（OATP-1B1）转运体的底物，两药是否会在人体内发生OATP-1B1介导的相互作用仍有待进一步研究明确[7]。
此外，卡泊芬净能使他克莫司12h血药浓度下降26%，两者合用时建议监测他克莫司血药浓度并适当调整他克莫司剂量；环孢素能使卡泊芬净AUC增加35%，若两者合用时出现肝酶升高，则一般不推荐继续合用。而米卡芬净则会增加环孢素A与西罗莫司的血药浓度，临床医师亦应加以注意[6]。
■多烯类（两性霉素B类）
两性霉素B（AMB）与CYP450无相互作用，因此无相关DDI问题。但临床医师对其肾毒性的顾虑导致AMB临床应用受限[10]。两性霉素B脂质体（L-AmB）相较AMB胆酸盐则大幅改善了肾毒性问题，有望成为临床医师又一选择。
与其他常规或者AMB脂质制剂相比，由于L-AmB经网状内皮系统的清除率更慢，其血谷浓度更高[11]。可以观察到肝脏（达到剂量的13%-23%）和脾脏中的L-AmB浓度更高，而肺组织和肾脏组织中的浓度更低，肾脏组织中的剂量甚至不到1%[11]。
一项多中心临床研究数据亦证实了SOT（肾/肝/肺/心/胰）受者接受AMB脂质制剂（包括脂质体L-AmB与脂质复合物ABLC）在临床获益方面的优势，AMB脂质制剂组死亡率较两性霉素B脱氧胆酸盐（D-AmB）组更低（P=0.007）[12]。
总揽全局：
SOT受者的IFD防治策略
■防患未然：SOT受者预防IFD的建议
《移植受者IFD诊疗规范（2019）[6]》强调受者预防药物的选择应根据移植器官的特性，选用与免疫抑制剂相互作用小、安全、高效、低毒的药物。
《移植受者IFD诊疗规范（2019）》推荐所有肺移植受者进行IFD预防用药或对于部分对象，如使用阿伦单抗或抗胸腺细胞球蛋白者、有急性排斥反应者、单肺移植受者、曲霉定植者（移植前或移植后1年内）、获得性低丙种球蛋白血症（IgG[6]。
对于肾移植受者，暂不推荐接受IFD预防用药。
其他SOT受者IFD预防用药也有所区别（详见表3）。
表3 《移植受者IFD诊疗规范（2019）[6]》推荐各类SOT受者IFD预防用药
有的放矢：
SOT受者不同IFD的治疗
不同SOT受者发生IFD时，用药也有所区别（详见表4-7）。
■侵袭性念珠菌病
侵袭性念珠菌病几乎可发生于所有移植类型SOT受者。不同类型或不同部位IC的治疗方法有所不同，可参考的指南有《实体器官移植受者念珠菌感染：美国器官移植学会感染病小组实践指南（2019）》[13]、《中国肺移植受者侵袭性真菌病临床诊疗规范（2021）》[14]、《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）》 [6]，具体治疗方法详见表4。
表4 不同SOT受者发生侵袭性念珠菌病的治疗
一项荟萃分析表明，采用氟康唑或L-AmB制剂预防治疗，可降低肝移植后IFD的发生率，且疗效相当[13]。
然而随着氟康唑被广泛应用于预防和治疗，曲霉比例逐渐升高[15]。且有病例报道，使用氟康唑后发生不良反应累及器官/系统，主要有肝胆系统和心脏、丙氨酸氨基转移酶升高及尖端扭转型室性心脏病等，因此临床使用氟康唑应加强监测，警惕其相关不良反应和药物相互作用，保障临床用药安全有效[16]。
■侵袭性曲霉病
侵袭性曲霉病累及几乎所有SOT受者，而吻合口支气管缺血相关的气管支气管曲霉病及肺移植相关的气道缺血再灌注损伤者较为常见，针对不同类型曲霉病，《实体器官移植受者曲霉病：美国器官移植学会感染病小组实践指南（2019）》[17]、《中国肺移植受者侵袭性真菌病临床诊疗规范（2021）》[14]对其推荐了用药治疗方法，具体用药剂量及流程详见表5。
表5 不同SOT受者发生侵袭性曲霉病的治疗
■隐球菌病
隐球菌病可发生于所有SOT受者器官移植论文，包括无症状感染、局灶性分布感染轻症者、重症肺隐球菌病和/或中枢神经系统感染者，根据《实体器官移植受者隐球菌病：美国器官移植学会感染病小组实践指南（2019）》[18]及《中国肺移植受者侵袭性真菌病临床诊疗规范（2021）》[14]，无论是否存在临床症状，一旦考虑隐球菌感染，均需启动治疗[14]。具体治疗方案详见表6。
表6 不同SOT受者发生隐球菌病的治疗
目前，已有病例报道肾移植受者接受L-AmB后，可成功治疗隐球菌脑膜炎，但需同步监测肾功能[19]。然而目前临床上，在SOT受者中开展的抗真菌药物治疗隐球菌病的随机对照试验有限，有待进一步的探索[19]。
■毛霉病
毛霉病较多为难治性或危重性毛霉病，《实体器官移植受者新型真菌感染：美国器官移植学会感染病社区实践指南（2019）》[20]及《中国肺移植受者侵袭性真菌病临床诊疗规范（2021）》[14]对毛霉病不同类型进行了用药推荐，详见表7。
表7 不同SOT受者发生毛霉病的治疗
黄雀在后：
预防后突破性IFD的用药策略
肺移植受者与其他存在高危因素的SOT受者（详见表3）建议接受IFD预防治疗，但即使预防后仍存在突破性IFD风险。在如今普遍应用三唑类药物预防的前提下，后续治疗若仍继续选择三唑类药物可能面临交叉耐药风险。
上期我们总结了应用不同预防药物后发生突破性IFD的药物选择原则（详见图2）。比如若突破后继续应用唑类药物，真菌对唑类药物产生耐药性会导致治疗失败[21]；因真菌对唑类耐药而发生突破性IFD时，应将伏立康唑单药治疗改为L-AmB 或伏立康唑/棘白菌素联合用药[22]。其具体相关内容可见上篇文章。（点击此处查看）
图2 根据初始抗真菌预防或治疗方案选择后续突破性IFD治疗方案的策略[23]
小结
近年来SOT受者移植后IFD的发病率呈上升趋势，面对这一临床问题，已建议采用相应的预防和治疗策略。然而目前SOT受者抗真菌治疗相关研究仍显不足，尚需进一步开展更多的随机对照临床试验，为临床SOT受者抗真菌治疗对策带来启发。
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参考文献：
[1] Hosseini-Moghaddam SM, Ouédraogo A, Naylor KL, et al. Incidence and outcomes of invasive fungal infection among solid organ transplant recipients: A population-based cohort study. Transpl Infect Dis. 2020;22(2):e13250.
[2] Welte T, Len O, Mu oz P, Romani L, Lewis R, Perrella A. Invasive mould infections in solid organ transplant patients: modIFDers and indicators of disease and treatment response. Infection. 2019;47(6):919-927.
[3] Bellmann R, Smuszkiewicz P. Pharmacokinetics of antifungal drugs: practical implications for optimized treatment of patients. Infection. 2017;45(6):737-779.
[4] 孙浩,杨振宇,肇丽梅.环孢素血药浓度异常患者的处置及分析[J].医药导报,2021,40(08):1120-1123.
[5] 王超,呼自顺,张弋,彭新冬.伏立康唑对肾移植受者他克莫司药代动力学影响的研究[J].中华器官移植杂志,2019(10):615-619.
[6] 石炳毅, 巨春蓉. 器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范(2019版)[J]. 器官移植, 2019, 10(3):10.
[7] Chen S C, Slavin M A, Sorrell T C. Echinocandin antifungal drugs in fungal infections: a comparison[J]. Drugs, 2011, 71(1): 11-41.
[8] Marr K A, Hachem R, Papanicolaou G, et al. Retrospective study of the hepatic safety profile of patients concomitantly treated with caspofungin and cyclosporin A[J]. Transpl Infect Dis, 2004, 6(3): 110-116.
[9] Morrissey C O, Slavin M A, O'reilly M A, et al. Caspofungin as salvage monotherapy for invasive aspergillosis in patients with haematological malignancies or following allogeneic stem cell transplantation: efficacy and concomitant cyclosporin A[J]. Mycoses, 2007, 50 Suppl 1: 24-37.
[10] Cavassin FB, Baú-Carneiro JL, Vilas-Boas RR, Queiroz-Telles F. Sixty years of Amphotericin B: An Overview of the Main Antifungal Agent Used to Treat Invasive Fungal Infections. Infect Dis Ther. 2021;10(1):115-147.
[11] Nivoix Y, Ledoux MP, Herbrecht R. Antifungal Therapy: New and Evolving Therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020;41(1):158-174.
[12] Sun HY, Alexander BD, Lortholary O, et al. Lipid formulations of amphotericin B signIFDcantly improve outcome in solid organ transplant recipients with central nervous system cryptococcosis. Clin Infect Dis. 2009;49(11):1721-1728.
[13] Aslam S, Rotstein C; AST Infectious Disease Community of Practice. Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019;33(9):e13623.
[14] 中华医学会器官移植学分会肺移植学组. 中国肺移植受者侵袭性真菌病临床诊疗规范[J]. 中华器官移植杂志, 2021, 42(12):7.
[15] Togano T, Suzuki Y, Nakamura F, et al. Epidemiology of visceral mycoses in patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome: Analyzing the national autopsy database in Japan[J]. Med Mycol, 2021, 59(1): 50-57.
[16] 胡钟, 张华, 朱文莉, et al. 氟康唑致不良反应文献分析[J]. 中国药业, 2018, 27(07): 79-82.
[17] Husain S, Camargo JF. Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019 Sep;33(9):e13544.
[18] Baddley JW, Forrest GN; AST Infectious Diseases Community of Practice. Cryptococcosis in solid organ transplantation-Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019 Sep;33(9):e13543
[19] Gras J, Tamzali Y, Denis B, et al. Cryptococcus neoformans meningitis in kidney transplant recipients: A diagnostic and therapeutic challenge. Med Mycol Case Rep. 2021;32:84-87. Published 2021 May 4.
[20] Shoham S, Dominguez E A. Emerging fungal infections in solid organ transplant recipients: Guidelines of the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice[J]. Clin Transplant, 2019, 33(9): e13525.
[21] Chowdhary A, Sharma C, Meis JF. Azole-resistant aspergillosis: epidemiology, molecular mechanisms, and treatment. J Infect Dis 2017; 216: S436–S44.
[22] Verweij PE, Ananda-Rajah M, Andes D, Arendrup MC, Bruggemann RJ, Chowdhary A et al. International expert opinion on the management of infection caused by azole-resistant Aspergillus fumigatus. Drug Resist Updat 2015; 21–22: 30–40.
[23]Puerta-Alcalde P, Garcia-Vidal C. Changing Epidemiology of Invasive Fungal Disease in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation[J]. J Fungi (Basel), 2021, 7(10).
