XX片剂清洁验证方案 本文关键词：片剂，清洁，验证，方案，XX
XX片剂清洁验证方案 本文简介：验证文件文件名称：清洁验证方案验证产品名称：XX片设备名称：FL-350风冷式粉碎机HLSG-200B湿法混合颗粒机WSG60流化床喷雾干燥制粒机YK160摇摆式颗粒机200L桶式预混机P1200C/30高速压片机MB441热成型泡罩包装机与药品直接接触的工器具（勺子、铲刀）清洁程序编号：文件编号：
XX片剂清洁验证方案 本文内容：
验
证
文
件
文件名称：
清洁验证方案
验证产品名称：
XX片
设备名称：
FL-350风冷式粉碎机
HLSG-200B湿法混合颗粒机
WSG60流化床喷雾干燥制粒机
YK160摇摆式颗粒机
200L桶式预混机
P1200C/30高速压片机
MB441热成型泡罩包装机
与药品直接接触的工器具（勺子、铲刀）
清洁程序编号：
文件编号：
起草人
质量部QA
起草日期
审核人
质量部QA
审核日期
生产车间
生产部
质量部QC
批准人
质量部
批准日期
目
录
一、验证概述：2
1.1
验证对象：2
1.2
验证目的：2
1.3
验证产品的选择：2
1.4
验证小组成员及分工：2
二、清洁验证的风险评估….……………………………………………
…10
三、验证内容：3
3.1
验证相关文件：3
3.2
验证执行人员确认：4
3.3
仪表与计量器具确认：4
3.4
清洁介质及清洁用品：4
3.5取样计划：…………………………………………………….4
3.6分析方法学确认：…………………………………………….5
3.7清洁程序执行情况检查：…………………………………….6
3.8目检：.…………………………………………………
………….6
3.9微生物检验：………………………………………………
………6
3.10化学检验：….………………………………………………9
四、对不符合可接受标准的测试结果所采取的措施：……………………
14
五、再验证：…………………………………………………………………
14
六、注意事项：………………………………………………………………
14
一、验证概述：
1.1
验证对象：
本次验证对象为XX片（10mg）生产设备的清洁操作规程（详见表1，XX片生产使用设备与清洁操作规程列表），程序详细描述所采用设备各部件的拆卸、纯化水冲洗及用消毒剂消毒操作。本次验证主要针对设备生产XX后的清洁效果进行验证。
表1XX片生产使用设备与清洁操作规程列表
设备名称
设备型号
清洁操作规程
风冷式粉碎机
FL-350
湿法混合颗粒机
HLSG-200B
流化床喷雾干燥制粒机
WSG60
摇摆式颗粒机
YK160
200L桶式预混机
200L
高速压片机
P1200C/30
热成型泡罩包装机
MB441
固体制剂工器具清洁操作规程
1.2
验证目的：
由于固体车间片剂生产线用于多个产品的生产，为确保产品的质量，保证XX片（10mg）在相关设备生产结束后可以用现行的清洁程序清洗干净，不产生由XX残留所造成的交叉污染，特制定本验证方案。本方案对该设备清洗的方法及清洗的效果进行综合评定，确认其清洁程序的可行性、有效性和稳定性。
1.3
验证产品的选择：
本次验证为增加产品组中新产品的验证，本方案详细描述该设备清洁验证步骤和要求，要求对该设备进行连续三批的清洁验证，以确认其清洁程序的可行性、有效性及稳定性。
1.4验证小组成员及分工：
表2：
公司职务
验证小组职务
验证工作职责
质量部经理
组长
验证总负责人，验证方案、验证报告批准，参与偏差的处理
生产部经理
组员
验证方案、验证报告的审核，参与偏差的处理
质量部QA负责人
组员
验证文件的审核、验证工作的管理、参与验证过程中偏差的处理
固体车间主任
组员
验证文件的审核及组织本部门按照批准的验证方案准确执行，复核部分检测数据，参与验证过程中偏差的调查处理
质量部QC负责人
组员
验证方案中检验项目及方法的审核及组织本部门按照批准的验证方案准确执行，复核部分检验数据，参与验证过程中偏差的调查处理。
质量部QC验证人员
组员
按照验证方案进行取样检测、提供验证所需的全部检测数据
质量部QA验证人员
组员
本项验证工作的组织、协调，制定验证方案、验证记录，出具验证报告
质量部QA质量检查员
组员
验证实施过程中的质量检查，确保结果的可靠性
操作人员
组员
负责按照验证方案协助实施验证工作并及时完成验证记录
二、清洁验证的风险评估
2.1
风险评估工具：
2.1.1风险等级计算
(RPN)：
RPN
=
O
x
S
x
D
O
=
失败发生的频率
S
=失败的严重性
D
=
发现失败的概率
原则：三个数值各自独立发生。
2.1.1.1
发生频率（O）：
发生频率
评估值
不可能：每年发生小于一次或不可能发生
1
很低：每年最多发生3次
2
低：每月至少发生一次
3
中：重复发生
4
高：经常发生，有上涨的趋势或肯定会发生
5
2.1.1.2
失败严重性(S)：
产品质量方面的严重程度
评估值
对产品质量无大影响的
1
对技术结果有影响，但对产品质量无影响
2
产品质量出现微小的缺陷，需要采取适当措施（如：对最终检测需要更频繁的监控，增加检测等）
3
产品质量出现重大缺陷，需要采取大规模的措施（如：不合格批，产品召回等）
4
可能会对客户造成伤害的重大缺陷
5
2.1.1.3失败发现频率(D)：
发现概率
评估值
高：能100%自动控制，且有报警系统或在之后的操作中能完全解决
1
一般：能100%控制，采用不同的分析方式，如：用报警系统检测生产数据或在之后的操作中很容易发现
2
低：经常做中控、不断监控或易发现，可控的
3
很低：已建立质量控制或不易发现的缺陷
4
不可能：无法发现或通过常规检查可以发现
5
2.1.2
RPN值的评估（RPN）：
风险等级值是O，S和D相乘的结果。
PRN值在1-125之间，根据我公司的抗风险能力及公司实际情况采用下图中的限度2
。
2.1.3
依据风险等级值将风险划分为低风险、中等风险、高风险，具体如下：
1-16（低风险：应有一定的控制措施防止风险进一步升高）；
17-36（中等风险：须立即采取有效措施控制解决）；
37-65（较高等风险：应立即采取有效措施控制解决，增加监控频次及力度）。
66-95（高等风险：应立即采取有效措施控制解决，在得不到有效解决之前，不得继续生产）。
95-125（最高风险：应停止生产整顿）。
125
无有效措施控制，不得生产
控制措施防止风险升高
有效措施控制解决
有效措施控制解决，增加监测频次及力度
停止生产整顿
RPN=16
RPN=36
RPN=65
RPN=95
1
2.2清洁验证过程中的风险分析
风险项目
风险因素
风险分析
风险等级
风险控制
O
S
D
RPN
API性质
几乎不溶于水，易溶于甲醇和丙酮，具体见附表1.
1
5
1
5
低风险
按照活性成分含量、溶解性、毒性、副作用、治疗剂量以及生产周期等分析车间所有产品的风险程度，归纳出最坏情况进行清洁验证。
辅料影响
未充分考虑产品辅料的影响，可能清洁不彻底导致微生物滋生
1
5
3
15
低风险
对于清洁验证中产品的风险评估中加入考虑辅料的溶解性。特别注意含有水不溶辅料的产品。清洁验证不但研究API的残留量，还需研究微生物的残留量，根据欧盟GMP
Manual及实际情况确定微生物残留限度。
清洁程序
清洁程序本身不合理
1
5
1
5
低风险
清洁程序需要根据物料溶解性、被清洁设备的构造以及使用的清洁剂等制定，检查所有清洁SOP，并对照物料溶解性列表，确认所有清洁程序合理有效
清洁所用到的所有清洁剂及清洁工具
清洁所用清洁剂失效或受污染，导致清洁过程中产生引入其他非来自产品的污染。
1
5
5
25
中等风险
清洁剂、酸、碱液或有机溶剂打开前，认真检查外观应无破损、在有效期内；开瓶后按质量标准要求的条件储存。
数据记录及分析
验证过程中，数据记录错误或计算错误导致验证失败
1
2
1
2
低风险
每个步骤结束后，由2人确认数据记录正确。再进入下一个步骤。分析计算时，由2人计算。
设备
清洁验证限度计算时，设备不完全，导致限度偏高
1
1
1
1
低风险
验证前，再次确认是否所有设备包括辅助工具都包含在内。
取样
取样部位不合理，关键部位，如API可能残留较多的部分没有包括
1
5
2
10
低风险
确认设备关键部位，如API可能大量残留的部位、难清洗到的部位。用图片形式清楚说明取样部位。
取样工具未清洁干净，导致再次污染
1
5
5
25
中等风险
制定取样工具的清洁程序，确定工具的清洁有效期，清洁完毕贴上清洁标识；使用前检查工具是否有清洁标识，确保使用洁净的工具。
取样方式及样品介质
1
2
1
2
低风险
进行分析方法验证，分析取样回收率。
样品
样品在传输和存放以及分析过程中被污染或降解等导致结果受影响
1
5
5
25
中等风险
详细描述样品的传输步骤和存放要求。考虑光、温度、湿度对样品的影响，选择存放容器和存放环境。规定样品存放时间，选择适当的分析方法，确保样品在传输和存放以及分析过程中不受影响。实验前，检查环境（空调、压差）、容器、设定的分析方法等是否符合要求。并尽快完成所有检验项目。
检验方法
活性成分的检验方法不灵敏、不精确，影响验证结果.
1
5
5
25
中等风险
根据产品活性成分的性质，参考欧洲药典以及生产工艺，选择灵敏精确的检验设备，制定检验方法。进行分析方法验证，确定方法有效性。
人员
操作人员清洁程序错误
1
4
5
20
中等风险
制定清楚详细的清洁SOP。验证前对操作人员进行相应培训。
取样人员取样错误
1
4
1
4
低风险
制定清楚详细的取样SOP。验证前对操作人员进行相应培训。
分析人员分析错误
1
4
1
4
低风险
制定清楚详细的分析检测以及数据统计计算的SOP。验证前对操作人员进行相应培训。
人员卫生差
3
5
1
15
低风险
对所有人员进行人员卫生相关培训。按照人员进入洁净区流程进入。清洁验证中包含微生物限度的验证。
环境
空气净化系统
1
5
3
15
低风险
定期进行系统检测
工艺用水系统
1
5
3
15
低风险
定期进行系统检测
附表1
产品名称
剂型
活性成分含量
溶解性
产品涉及的辅料及辅料的溶解性
毒性
与哪些药物同时服用会有副作用
每日最大剂量
XX片
片剂
10mg
易溶于氯仿、甲醇、乙醇，溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，几乎不溶于水
辅料为：
1.乳糖：溶于水；
2.玉米淀粉：不溶于冷水；
3.硬脂酸镁：不溶于水；
毒理学动物试验未见明显致畸作用
1.同时服用酮康唑、大环内酯类抗生素、西咪替丁、茶碱等药物，会提高XX在血浆中的浓度。
2.抑制肝药物代谢酶功能的药物能使本品的代谢减慢。
10mg
考虑风险因素，为防止交叉污染，降低病人安全隐患，按照品种，对以上最坏情况的五个品种进行清洁验证，提出有效合理的清洁方法及取样方法，并对此方法进行评估，确定需进行清洁验证情况概述如下：根据分析方法验证的风险评估结果，此过程未出现高等级风险，但对于低等风险，我们仍采取了控制措施，以防止风险升高；并且针对
“清洁所用清洁剂失效或受污染，导致清洁过程中产生引入其他非来自产品的污染”、“取样工具未清洁干净，导致再次污染”、“操作人员清洁程序错误”等的中等风险，通过分析，分别采取了有效的风险控制措施，1,清洁剂、酸、碱液或有机溶剂打开前，开瓶后按质量标准要求的条件储存。固态和液态物料必须在有效期内使用。2.
制定取样工具的清洁程序，确定工具的清洁有效期，使用前检查工具是否清洁。3制定清楚详细的清洁SOP。验证前对操作人员进行相应培训。所有措施需在验证启动后严格执行。
通过以上风险分析，基于现行公司体系，采用的控制措施没有为体系引入新风险。
9
三、验证内容：
3.1验证相关文件
3.1.1标准操作规程
本次清洁验证方案是根据下表3中已批准的标准操作规程制定。
表3
文件编号
文件名称
车间清洁标准操作规程
FL-350风冷式粉碎机
HLSG-200B湿法混合颗粒机
WSG60流化床喷雾干燥制粒机
YK160摇摆式颗粒机
200L桶式预混机
P1200C/30高速压片机
MB441热成型泡罩包装机
固体制剂工器具清洁操作规程
QC检验标准操作规程
高效液相色谱法标准操作规程
3.1.2支持性验证文件
本方案所描述的清洁验证应在下述已批准的验证报告的基础上进行，详细情况参见下表4；
表4：
文件编号
文件名称
纯化水系统回顾性验证报告
固体制剂空调系统验证
3.2验证执行人员确认
确认所有参与取样和检验的人员均已熟悉本方案和相关的标准操作程序，并在该草案实施前接受相应培训。确认结果详见“培训记录”。
3.3仪表与计量器具确认
在进行清洁验证前，所有与清洁验证有关的仪器、设备应经过校验合格和确认，仪器、设备等应建立相应的操作、维护保养规程，对清洁验证的样品应建立相应的检验操作规程。本次清洁验证中所使用的仪器、设备、仪表、计量器具等确认或校验情况见“仪器、仪表与计量器具校验情况确认记录”。
3.4清洁介质及清洁用品
A.清洁介质：纯化水
B.清洁剂：
95%乙醇
C.清洁用具：白色不抽丝抹布、试管刷
D.
消毒剂：75%乙醇、0.2%的新洁尔灭溶液
注：与药品直接接触部位只能采用75%乙醇
3.5取样计划
工艺验证批次生产停止
↓
清洗
↓
目检
↓
微生物冲洗水取样
↓
微生物棉签擦拭取样
↓
化学残留棉签擦拭取样
↓
开始生产（在与本产品共用设备上后续生产的产品应在本轮确认化学残留结果合格后方可释
放该批产品。）
3.6分析方法学确认
3.6.1取样方法确认
目的：通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性
方法：①准备三块与设备表面材质相同的100mm×100mm
的平整光洁的316L不锈钢板；
②取XX适量置容量瓶中，加磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸调节pH值为6.0，加水至1000ml）—甲醇（20:80）稀释至刻度，配制含XX浓度为0.016%的溶液，装入移液枪。
③将约2ml
溶液以点状尽量均匀地滴注在100mm×100mm
的不锈钢板上，每次滴注三块。
④根据实际喷出的溶液量计算单位面积的物质量(约1μｇ／cm2)。
⑤自然干燥或灯具晒干不锈钢板。
⑥用95%乙醇润湿取样棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。
将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，见图1
棉签擦试取样方法示意图。按前述擦拭取样操作规程擦拭钢板，每擦一个方块(100cm2)换一根擦拭棉签。
⑦将擦拭棉签分别放入试管中，盖上试管盖，加入磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸调节pH值为6.0，加水至1000ml）—甲醇（20:80）溶液10ml，加塞，轻摇试管，并放置10min，使物质溶出。
⑧重复以上规程10次；
⑨用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。
可接受标准：回收率≥50%
，回收率RSD≤20%
确认人：QC人员
图1
棉签擦试取样方法示意图
3.6.2检验方法确认
目的：确认验证所采用测定活性成分XX的方法符合相应的检测要求。
可接受标准：表5
检测项目
可接受标准
检验人员
系统适应性
RSD≤2.0%
QC人员
中间精密度
RSD≤2.0%
重复性
RSD≤2.0%
准确度
单一回收率必须在98.0%－102.0%之间,且各水平浓度内的回收率和各水平浓度回收率平均值的RSD不得大于2.0%
线性
≥0.999
3.7清洁程序执行情况检查
目的：确认清洁操作过程符合既定SOP
；
方法：检查现场人员操作过程；
可接受标准：操作过程完全符合清洁SOP；
检查人：车间验证人员、QA验证人员；
检查结果见“清洁程序执行情况检查记录”
3.8目检：
目的：确认设备表面目测清洁。
检查方法：清洗结束后，观察设备表面。
可接收标准：与产品接触的设备表面无可见残留物且设备干燥。
检查人：车间验证人员、QA验证人员
检查结果见“目检记录”
3.9微生物检验
3.9.1
最终冲洗水取样检验
目的：
确认清洗后微生物附着量符合标准
取样部位：
设备名称
取样部位
FL-350风冷式粉碎机
设备内壁最终冲洗水
HLSG-200B湿法混合颗粒机
设备内壁最终冲洗水
WSG60流化床喷雾干燥制粒机
设备内壁最终冲洗水
捕集袋最终冲洗水
YK160摇摆式颗粒机
设备内壁最终冲洗水
200L桶式预混机
设备内壁最终冲洗水
P1200C/30高速压片机
设备内壁最终冲洗水
MB441热成型泡罩包装机
设备内壁最终冲洗水
取样方法：用无菌容器取最终冲洗水500ml，取100ml，用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤膜置于营养琼脂与玫瑰红钠琼脂培养基中，分别于30-35℃倒置培养3天和23-28℃培养5天计数，各作2个平行样，就地取冲洗所用空白水样做对照。
可接受标准：≤100CFU/ml
检验人员：QC人员
3.9.2
棉签取样检验
目的：确认清洗后微生物附着量符合标准。
取样方法：①用生理盐水充分润湿无菌棉签；
②取样时，将棉签从靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂；取样面积为5cm×5cm=25cm2
③取一支润湿的棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直。如下图。
棉签取样示意图
④取一支未润湿的干燥棉签，按照③的方法再擦拭一遍该取样表面。
⑤擦拭完后，将两支棉签放入事先准备好的装有10ml生理盐水的试管中，作为一个样品。
⑥在该取样点的附近位置，再选择一个5cm×5cm=25cm2
的取样面积，重复③④⑤步骤操作，作为另一个平行样品。
⑦将取回的样品充分振荡，静置，吸取1ml，分别倾入15ml45℃营养琼脂培养基和玫瑰红钠培养基，30-35℃培养3天和23-28℃培养5天，另以未取样的棉签为空白对照，各做两个平行样。
⑧在设备的*取样部位取样检查控制菌。重复①—⑥步骤操作，将取回的样品充分振荡，静置，将10ml样品放入100ml的胆盐乳糖培养基中30-35℃培养24h，另以未取样的生理盐水为空白对照。
取样部位：
设备名称
取样示意图
取样部位
依据
FL-350风冷式粉碎机
附图一
筛网下料管路死角
死角弯管道内壁
接触面积大
风叶
设备最难清洗部位
出料棱台边角（共四个，随机取1个）
压力、流速迅速变化处
补集袋（共16个，随机取1个）
结构材料的不同部位
HLSG-200B湿法混合颗粒机
附图二
物料锅盖内壁
取样点的方便性和重现性搅拌浆
最有代表性部位
制粒刀
设备最难清洗部位
WSG60流化床喷雾干燥制粒机
附图三
顶部出风口内壁
清洁剂不易的接触部位
内壁
接触面积大
物料分布板
接触面积大底部
设备内部死角
YK160摇摆式颗粒机
附图四加料斗下部
取样点的方便性和重现性
出料口
压力、流速迅速变化处
转筒
设备最难清洗部位
200L桶式预混机
附图五
底部内壁
接触面积大
中部内壁
接触面积大
上部内壁
接触面积大
P1200C/30高速压片机
附图六强迫加料盘内壁
设备最难清洗部位
冲头
接触面积大
模圈内表面
设备内部死角
转台
接触面积大
MB441热成型泡罩包装机
附图七加料斗内壁下部
设备最难清洗部位
料轨内壁
接触面积大
转刷
接触面积大
勺子表面
接触面积大
铲刀表面
接触面积大
可接受标准：细菌、霉菌＜100CFU/25cm2，控制菌应不得检出
检验人员：QC人员
检查结果见检验记录
注意：微生物取样在化学取样前进行。
3.10
化学检验：
3.10.1
棉签取样检验
目的：确认清洗后活性物质在最难清洁部位的残留量符合标准。
取样方法：
①用95%乙醇充分润湿棉签；
②取样时，将棉签从靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂；取样面积为
10cm×10cm=100cm2
③取一支润湿的棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的放行垂直。如下图。
棉签取样示意图
④取一支未润湿的干燥棉签，按照③的方法再擦拭一遍该取样表面。
⑤擦拭完后，将两支棉签放入事先准备好的10ml容量瓶中，作为一个样品。
⑥在该取样点的附近位置，再选择一个10cm×10cm=100cm2
的取样面积，重复③④⑤步骤操作，作为另一个平行样品。
⑦将取回的样品，用高效液相色谱法测定溶液中XX的浓度。
取样部位：
设备名称
取样示意图
取样部位
依据
FL-350风冷式粉碎机
附图一
筛网下料管路死角
死角
弯管道内壁
接触面积大
风叶
设备最难清洗部位
出料棱台边角（共4个，随机取1个）
压力、流速迅速变化处
HLSG-200B湿法混合颗粒机
附图二
物料锅盖内壁
取样点的方便性和重现性
搅拌桨
最有代表性部位
制粒刀
设备最难清洗部位
WSG60流化床喷雾干燥制粒机
附图三
顶部出风口内壁
清洁剂不易的接触部位
内壁
接触面积大
物料分布板
接触面积大
底部
设备内部死角
YK160摇摆式颗粒机
附图四
加料斗下部
取样点的方便性和重现性
出料口
压力、流速迅速变化处
转筒
设备最难清洗部位
200L桶式预混机
附图五
底部内壁
接触面积大
中部内壁
接触面积大
上部内壁
接触面积大
P1200C/30高速压片机
附图六
强迫加料盘内壁
设备最难清洗部位
冲头
接触面积大
模圈内表面
设备内部死角
转台
接触面积大
MB441热成型泡罩包装机
附图七
加料斗内壁下部
设备最难清洗部位
料轨内壁
接触面积大
转刷
接触面积大
勺子
表面
接触面积大
铲刀
表面
接触面积大
四、对不符合可接受标准的测试结果所采取的措施
检查测试过程：
①检查分析所用的仪器
；
②检查实验步骤；
③检查抽样过程；
④QA，QC及生产部对检查结果进行讨论；
⑤变更验证方案，对所有的项目进行重验证；
五、再验证
在下列情况发生时，必须考虑是否要进行重验证：
（1）清洁程序变化时；
（2）清洁剂变化时；
（3）产品变化时；
（4）每三年
六、注意事项
（1）化学擦拭取样部位与微生物擦拭取样部位不得重叠
（2）微生物擦拭取样必须在化学擦拭取样前进行
（3）棉签擦拭取样后设备进行重新的清洗，以防止取样过程的污染
七、附录
附录一，人员培训情况登记表
附录二，仪器、仪表与计量器具校验情况确认记录
附录三，清洁程序执行情况检查记录
附录四，目检记录
附录五，QC理化检测结果汇总表
附录六，QC生化检测结果汇总表