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药申报资料系列 药学研究资料 资料编号 本文简介：药学研究资料资料编号7盐酸xxx缓释片药学研究资料综述研究机构名称：地址：主要研究者姓名：资料整理日期：原始资料保存地点：联系人及电话：申报单位：申报日期：药学研究资料综述对盐酸XXX缓释片的剂型选择、处方筛选、质量研究、和质量标准制定、稳定性研究等方面予以阐述。1．xxx属类降糖药，是目前世界发达
药申报资料系列 药学研究资料 资料编号 本文内容：
药学研究资料
资料编号7
盐酸xxx缓释片
药学研究资料综述
研究机构名称：
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主要研究者姓名：
资料整理日期：
原始资料保存地点：
联系人及电话：
申
报
单
位：
申
报
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药学研究资料综述
对盐酸XXX缓释片的剂型选择、处方筛选、质量研究、和质量标准制定、稳定性研究等方面予以阐述。
1．
xxx属类降糖药，是目前世界发达国家仍在使用的唯一口服类抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者对糖的耐受，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度，作用机制与其他抗糖尿病药物不同。xxx减少肝糖生成，使小肠对糖的吸收减少，通过增加外周对糖的摄取及利用而改善胰岛素的抵抗。该药与磺脲类的作用机制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不产生低血糖反应，也不产生高胰岛素血症。采用xxx治疗，在禁食情况下胰岛素的分泌水平无变化，且全天的血浆胰岛素反应可下降。其降低葡萄糖的作用不依赖于刺激胰岛素分泌，而归因于增强了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢，不刺激胰岛?细胞分泌胰岛素，这将避免已经受损的?细胞进一步受到损害，是通过减少肝脏葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加肠葡萄糖利用；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖；可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症，更合适作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗剂；不经过肝脏代谢，以原形从尿中排出，消除迅速，肝脏中无聚集故很少发生乳酸中毒，如果不是用于肾功能减退、肝病和心脏病或呼吸道功能不全的病人，该药物耐受性良好。其降血糖的主要机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，对血糖正常者无效；不刺激胰岛素分泌，能保持或减轻体重；副作用和配伍禁忌较少等优点。在临床应用40余年来，取得了良好的降糖效果，深受临床医生和患者的欢迎。目前临床上使用的xxx为普通片剂和胶囊等，常用剂量为每日1.5克，分3次服用，存在病人服用不便，易忘服、漏服，血药浓度波动大等缺点。缓释片是近年来发展迅速的一种新剂型。本研究采用高粘度高分子材料吸水膨胀形成凝胶，制成每天只需服用一次的缓释片，可延缓药物在体内的滞留时间，维持有效血药浓度时间长，血药浓度比较平稳，波动小。既方便病人服用，又可降低毒副作用。美国FDA已于2000年10月批准BMS公司的每天给药一次持续释放配方的盐酸xxx缓释片上市，商品名为x，目前国内尚未见研制生产的报道，本品研制成功将填补国内空白，满足广大病人的需要，预计会有很好的经济效益和社会效益。
2．制备工艺及处方筛选
我们进行了处方的筛选，制备工艺的研究，释放度方法研究，结果该品处方、工艺切实可行。
2.1
处方：
每1000片含下列物质
盐酸xxx
500g
A
40g
C
200g
聚乙烯吡咯烷酮（K30）
80g
30%丙烯酸树脂Ⅳ号
适量
B
1%
包衣液处方
（Y-1-7000）
60g（类白色
）
乙醇
1000ml
2.2制备工艺:
取处方量主药盐酸xxx与辅料A、C、聚乙烯吡咯烷酮充分混匀后过60目筛，加入30%丙烯酸树脂Ⅳ号适量，制成干湿适中的软材，24目筛制粒，50℃烘干30分钟，24目筛整粒，压片前加入1%B充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片包衣即得。
2.3处方筛选:
盐酸xxx极易溶于水，为了使药物缓慢释放，有效血药浓度能维持较长时间，以达到较好的治疗目的，因此，我们制成盐酸xxx缓释片，为骨架型。目前国内常用的缓释材料有：聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、A、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂等。以每片含盐酸xxx500mg，采用上述控释材料中的一种或数种以及不同规格、不同用量组方，进行体外释放度试验，从十多个缓释处方中发现1、2号处方缓释效果较好，但2号处方体外释放度与美国BMS公司已上市的盐酸xxx缓释片更加接近，且颗粒的可压性、流动性和处方的重现性均佳，故确定处方2为本缓释片处方。
处方筛选过程如下表：
处方号
处方组成（1000片量）
判断标准
结果
1
盐酸xxx
500g
A
100g
C
150g
丙烯酸树脂Ⅱ
20g
20%聚乙烯吡咯烷酮（K90）
适量
B
1%
硬度:9kg
休止角:26o
外观：尚可
释放度
2小时：41.9%
6小时74.5%
12小时：98.5%
释放度略快，此处方不可行。
2
盐酸xxx
500g
A
40g
C
200g
聚乙烯吡咯烷酮（K30）
80g
30%丙烯酸树脂Ⅳ号
适量
B
1%
硬度:：10kg
休止角：25o
外观：好
释放度
2小时：39.7%
6小时66.2%
12小时：87.1%
释放度与国外对照片接近，可压性、流动性、外观等也好，本处方可行。
3
盐酸xxx
500g
丙烯酸树脂Ⅱ
20g
糊精
20g
聚乙烯吡咯烷酮（K90）
20g
A
50g
12%乙基纤维素
适量
B
1%
硬度:：10kg
休止角：27o
外观：好
释放度
2小时：74.3%
6小时93.5%
12小时：未测
释放度太快。此处方不可行。
美国BMS公司的体外释放度测定结果：
2小时：38.7%
6小时：69.7%
12小时：91.8%
3．分析质量研究工作
在本品的质量研究工作中，进行了性状、有关物质、释放度、干扰性试验、含量测定等质量研究工作。
本品系白色薄膜衣片，去膜片芯为白色或类白色片。
盐酸xxx有关物质：采用薄层色谱法（中国药典2000年版二部附录VB）检验本品三批。结果符合规定。
用UV法测定含量，进行了方法学研究，回收率、重复性等符合规定。测定本品三批（000904、000906、000908），含量分别为：98.87%、99.51%和99.63％。
根据国家药品监督管理局药审中心的意见，参照英国药典测定了中试三批样品（011118、011120、011122）的有关物质和含量，结果均符合规定。
对释放度进行方法学研究：结果表明本品的释放速率与国外品相似，均一性较好，释放度在规定的范围内。
4．稳定性试验
我们进行了光照试验、高温试验、高湿试验、加速试验及室温留样考察试验，经检验，各项指标均无明显变化，三批样品加速试验6个月和长期室温留样考察18个月，各项批标均无明显变化。中试三批样品长期室温留样考察9个月，各项批标也无明显变化。说明本品稳定性较好。
5．质量标准及起草说明
盐酸xxx原料药及片剂等均已被中国药典2000版收载，但对盐酸xxx缓释片的分析方法尚未见报道。我们参照中国药典2000年版中盐酸xxx片项下的规定，研究制订了盐酸xxx缓释片质量标准（草案）。
本品为类白色薄膜衣片，去膜后片芯显类白色，每片在1、3、10小时的释放量应分别为标示量的20~45%、45~75%和75%以上，用紫外法在343nm波长处测定吸收度,用对照品法计算出每片的累积释放度。含量限度为每片中含盐酸xxx为标示量的95.0～105.0%。
6．样品及其检验报告书
按《生产用药品质量标准（草案）》，对3批样品进行全检，结果均符合规定。