近年来,我国肝移植数量稳步增长,来自中国肝移植注册系统(CLTR)的数据表明,截至2009年底中国大陆地区已登记的肝移植手术总例数为16962例,其中活体肝移植1397例,在世界上仅次于美国居第二位,而肝移植的总体效果也已接近国际先进水平。对于从事这一领域的医师和学者来说,最重要的目标无非就是如何最大限度提高移植物存活、减少移植相关并发症并延长患者的寿命,同时应遵纪守法,保证我国肝移植能在良好的环境下健康有序的发展,不断努力来弥补我国与国际肝移植领先水平之间的差距。北京大学人民医院肝胆外科朱继业
一、肝癌肝移植仍是研究热点之一
我国是肝癌高发国家,根据WHO数据显示,我国每年新患肝癌病例数约占全球的55%,在肿瘤相关死亡中位居第二。现阶段我国有48.7%的肝移植受体原发疾病为肝癌。肝移植为肝癌患者的治疗提供了新技术、新理念和新希望,同时也为肝癌患者如何选择治疗带来了新标准、新问题和新矛盾,这就需要移植专家制定合适的肝移植入选标准、尽可能预防和降低术后肿瘤复发和转移、提高患者生存率。
现阶段供肝来源严重短缺,为保证供肝得到最有效利用,就不能不加选择地为晚期肝癌患者实施肝移植手术,虽可部分延长其生命,但既会影响肝移植的总体生存率,又浪费了宝贵的供体资源;当然也不能因噎废食,部分肝癌患者还是能通过肝移植实现治愈。目前美国器官移植分配网(UNOS)是将Milan标准用于肝癌肝移植的供肝分配,但Milan标准过于严格,为让更多肝癌患者获得治疗机会,又有学者相继提出改良TNM标准、UCSF标准、巴塞罗那标准等,我国的学者也提出“杭州标准”和“上海复旦标准”等。2009年9月在意大利米兰的国际肝癌协会年会上,一项来自欧美多中心的研究表明:肿瘤数目和最大直径之和不超过7的肝癌肝移植患者5年生存率可达71.2%,据此提出新Milan标准,即“up to seven标准”,上述新标准的提出让更多超出Milan标准的肝癌患者得以受益。
肿瘤复发是影响肝癌肝移植疗效的重要因素,除肿瘤数目、大小和血管侵犯与否对其产生影响之外,肿瘤生物学特性与肿瘤复发也有重要关系。我们在以往的研究中发现,肿瘤-睾丸(CT)抗原基因mRNA的表达有助于术前对肝癌肝移植术后肿瘤复发的预测;国外文献则提示PIKWAⅡ(维生素K缺失或拮抗物Ⅱ诱导的蛋白)、Fractional Allelic Loss rate(部分等位基因丢失率,FAL等指标也能够预测肿瘤复发率,希望在今后的研究中能够找到反映肝癌肝移植预后的更准确指标。对于肝移植术后肿瘤已复发患者的治疗是一个难题,传统放化疗的效果差强人意,索拉非尼(Sorafenib, Nexavar)是治疗肝癌的第一种分子靶向药物,具有抑制肿瘤血管生成和增殖的作用,已相继被欧盟药品监督管理局(EMEA)、美国食品药品监督管理局(FDA)和我国食品药品监督管理局(SFDA)批准用于治疗不能手术切除的肝癌,现阶段已有不少学者尝试将索拉非尼用于预防肝癌肝移植术后复发和治疗已复发患者,相信以后会有更多更好的药物能用于对付肝癌。
二、积极寻求解决我国供肝短缺的途径
长期以来,供体器官短缺是一个全球性问题,也制约了我国肝移植的快速发展,来自卫生部的数据显示,目前我国需要肝移植的病例数量和每年实际实施的肝移植例数之比高达100:1,很多重症肝病患者因无法及时获得供肝而在等待过程中死亡。
活体肝移植自上世纪八十年代末期出现以来,迄今全球已完成超过一万三千例,最初主要用于解决儿童供肝短缺的问题,后来成人间活体肝移植也逐渐被广泛采用,特别在日本、韩国、我国香港和台湾地区,活体肝移植的数量已超过尸体肝移植,活体肝移植受体的1年存活率已超过90%。我国大陆于1995年开展首例活体肝移植,最初只是零星发展,自2006年以后则进展迅猛,来自CLTR的数据显示,2009年我国大陆地区共完成肝移植手术2529例,其中活体肝移植299例,已占所有肝移植例数的10%以上。但应该看到,我国活体肝移植起步晚,供、受体并发症的发生率较高,特别是供体安全问题绝不容忽视(截至目前全球已有超过20 例供体死亡的报道,我国尚无官方数据);另外,器官移植医生往往更关注手术技术而忽视伦理和法律道德问题,容易出现各种违法行为并因此引发较为严重的社会问题,因此在我国现阶段,活体肝移植尚不能作为解决供体器官短缺的主要方法之一。
与欧美国家不同的是,前者的器官供体来源主要包括脑死亡、无心跳供体和活体捐献等,同时供体器官作为一种公共资源,以美国为例,其拥有的器官分配联合网络(UNOS)决定了器官在全国范围内得以较为公平的分配;在我国则因无脑死亡立法和全国性的器官捐献体系,目前绝大多数供体仍来自于尸体器官,同时供体分配也存在着不少问题,有鉴于此,2009年,卫生部和红十字总会宣布将建立人体器官捐献体系,并于2010年起在上海、天津等十个省市进行试点工作,如果人体器官捐献体系得以建立,那么对于保证供体器官的公平分配和有效利用将具有划时代的重要意义,我们对此拭目以待。此外,我国还需通过各种其他可能的途径来扩大供体器官的来源,如边缘供体,包括高龄、脂肪肝、无心跳供体,甚至包括乙肝表面抗原阳性的供肝,边缘供体的使用虽然增加了供体的来源,但边缘供体耐受缺血缺氧能力较差,术后原发性移植物无功能和功能延迟的发生率较高,需要在术前对其质量进行仔细评估,尽可能保证受体移植物在术后较长时间内维持正常功能,而无心跳供体则还需要全国或地区性的器官捐献体系支持才有可能完成。
三、加强我国器官移植的规范化管理
器官供需矛盾引发了当前器官移植领域的很多问题,也成为阻碍肝移植健康发展的羁绊,部分不具备开展器官移植条件的医疗单位一窝蜂式的开展肝移植也影响了器官移植的质量,近几年来,在我国肝移植数量和质量不断提高的同时,我国政府和卫生行政管理部门也在器官移植领域不断加强科学规范管理,确保了我国器官移植的健康快速发展。
自2006年7月1日起,卫生部开始实施《人体器官移植技术临床应用管理规定》,同时制定多个配套文件,包括临床技术和医疗机构准入标准等,并对人体器官移植项目进行审核工作;2007年,国务院颁布《人体器官移植条例》,其中《条例》规定:如果没有获得捐献的知情同意,尸体供器官是不能被任何人随意摘取的,同时禁止器官买卖,此外,《条例》还要求移植机构必须成立医院层次的人体器官移植伦理委员会并建立工作规范或议事程序,赋予伦理委员会审查和同意或不同意手术摘取人体器官的权力,强调人体器官获取必须符合伦理学原则,其审查内容包括:器官来源合法性、活体器官捐献者和受者相关临床资料、知情同意等;2009年卫生部又开展人体器官移植项目复核工作器官移植论文,对个别违规开展器官移植服务的医疗机构进行了严肃处理,暂停了个别医疗机构开展器官移植业务的资格;2009年12月,卫生部暂停了全部活体肝移植工作,并着手建立活体肝移植的临床技术规范,以保证肝移植事业的健康、可持续发展。
四、重视术后长期管理,减少远期并发症
在我国肝移植数量不断增长的同时,肝移植术后患者的生存率也稳步提高。来自中国肝移植注册系统(CLTR)的数据显示,从1993年至2009年5月,我国大陆地区肝移植受体的1年、3年、5年累计存活率分别为78.6%、66.7%、62.4%,其中成人尸体供肝肝移植受体的1年、3年、5年累计存活率分别为78.8%、67.2%、62.8%,成人活体肝移植受体的1年、3年累计存活率分别为86%、72.7%,儿童活体肝移植受体的1年、3年、5年累计存活率分别为90.2%、88.8%、81.4%,已接近国际先进水平。
随着我国长期存活的肝移植患者数量逐渐增多,肝移植术后长期管理和远期并发症的处理也不容忽视,肝移植术后远期并发症包括慢性排斥反应、肾功能损害、原发疾病复发、高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、骨质疏松、神经并发症、新发恶性肿瘤等,其发病多与抗排斥药物的长期使用有关,在肝移植开展早期抗排斥药物的品种较少,临床医生也由于担心排斥反应的出现而用药量偏大,容易产生药物相关的毒副作用,现阶段,伴随新型抗排斥药物的出现,这种情况已逐渐减少,但仍难以完全避免。对于肝移植术后的中长期管理主要依靠患者定期的门诊复查和健康咨询来完成,而一旦出现各种远期并发症则主要通过药物或介入手段来处理,其中会涉及到多个学科,单纯依靠移植外科医生则以达到理想的治疗效果。目前国内已有不少肝移植中心成立包括移植外科、内科、影像科、介入科、药剂科等在内的多学科移植随访中心,旨在加强肝移植患者的远期管理,进一步提高肝移植的总体质量。
五、提高学术研究水平,促进国际学术交流
在临床肝移植取得快速发展的同时,我国在肝移植领域的学术水平也日渐提高,近几年我国学者不断在《Liver transplantation》、《Transplantation proceedings》等知名杂志上发表新的文章,除国内举行的各种器官移植会议之外,在其他国家举办的大型国际学术会议上也常有国内医师的身影,如2009年7月,美国纽约举行的第13届国际肝移植协会(ILTS)年会上,就有来自我国大陆地区的多家移植中心的论文被接纳为大会发言或展板交流,引起国际同道的重视;2009年9月,第二届国际肝脏移植学会亚太地区年会在中国北京召开并由北京大学器官移植中心主办,更多的国内的年轻移植医师得以在大会上展示自己的研究成果,并与国际知名教授专家直接交流,也为国际同行能更全面深层次地了解中国肝移植提供了一个平台,举办这种高水平的学术会议从另一个角度也展示了我国肝移植领域的发展。
中国肝移植注册系统(CLTR)是由中国大陆地区20家较大的肝移植中心于2005年发起成立,负责登记中国大陆进行的所有肝脏移植手术,并于2008年5月获得国家卫生部正式授权作为国家肝移植登记系统,CLTR受卫生部委托建立国家肝移植标准,监管全国各医疗机构的肝移植数据,负责核实并随访各移植中心上传的肝移植数据,并对肝脏移植数据进行科学分析及评估,目前参与的肝移植中心已达80家,成为仅次于美国和欧洲的全球第三大肝移植注册系统。CLTR虽然成立时间不长,但其统计报告真实反映了我国的肝移植现状,为国内各移植中心交流经验,以及中国大陆肝脏移植医生与世界肝脏移植进行同步交流提供了良好的科学平台。
总之,我国肝移植历经三十余年的发展已取得了令世人瞩目的成绩,特别是进入二十一世纪以来,肝移植无论在数量还是质量上都得到长足的进步,国家政府部门及行政主管单位对于器官移植的管理正逐步走入轨道,器官移植开展的好坏能在一定程度上反映一个国家医学技术水平和医疗管理水平的高低,而且对很多学科包括麻醉、重症医学、新型开发、免疫学、组织工程、基础医学等都会产生重要的推动作用。我们应该清楚地看到,虽然目前在肝移植领域已取得了巨大成绩,但也仍存在不少问题,有些还是比较严重的,如果不解决则有可能伤害来之不易的器官移植事业。因此,我们今后的器官移植工作必须在法律许可的范围内,按照行业规范来有序地进行,吸取国际先进医学技术和管理经验,不断弥补现有工作上的缺陷和不足器官移植论文,不断提高我国广大人民群众的健康水平