2023年5月20日，由北京大学糖尿病中心与《中华糖尿病杂志》联合主办的第十九届“2023北京大学糖尿病论坛（PUDF）”正式拉开帷幕。 本次大会以“线上+线下”的形式在北京会议中心举行。 会议的主题是“糖尿病的肖像”。
在本次大会上，中南大学湘雅二医院原院长、国家代谢性疾病临床研究中心主任、糖尿病免疫学教育部重点实验室主任周志光教授发表了关于“亚临床糖尿病”的演讲。 1型糖尿病的干预：可以受益吗？”开展该主题的学术讲座。
周志光教授
1 型糖尿病被低估 - 预计到 2040 年发病率将翻一番
1 型糖尿病 (T1DM) 的特点是自身反应性免疫细胞破坏胰腺 β 细胞，导致胰岛素绝对缺乏。 患者终生依赖外源性胰岛素。 目前，缺乏有效的病因治疗方法。
谈及T1DM的发病机制，周志光教授指出，T1DM是遗传因素和环境因素相互作用的结果。 某些因素诱导人体天然免疫细胞在胰岛的浸润和激活，对β细胞造成初始炎症损伤，引起β细胞抗原的释放，诱发获得性免疫细胞的攻击，导致β细胞的破坏，以及自身免疫性糖尿病的发生。
周志光教授指出，T1DM患者数量被严重低估，且发病率仍在逐年上升。 预计到2040年，发病率将翻一番。因此，T1DM高危人群的识别和T1DM的预防成为人们高度关注的话题。
图1 1型糖尿病自身免疫启动
亚临床T1DM期——预防T1DM的关键窗口期
周志光教授指出，T1DM的自然病程分为遗传易感性、环境触发、免疫反应、胰岛损伤、糖代谢异常、胰岛衰竭六个阶段。
根据自然病史的临床分期，T1DM可分为三个阶段：第1阶段胰岛自身免疫性疾病阶段、第2阶段血糖异常阶段和第3阶段临床症状阶段。 其中，1期和2期称为T1DM的亚临床阶段，也是预防T1DM的关键窗口期。 因此，临床应重视T1DM高危人群的筛查和分期。
注：1期是指胰岛自身抗体≥2种但血糖正常的个体； 2期是指胰岛自身抗体≥2种且血糖异常，但无临床症状的个体； 第三阶段是指第二阶段的个体基本上出现临床症状并符合糖尿病的诊断标准。
图2 1型糖尿病分期诊断标准及流程
图3 基于1型糖尿病分期的高危人群筛查流程
T1DM预防迎来新篇章！
周志光教授指出，T1DM发病机制复杂，涉及多种不同的免疫细胞亚群、通路以及胰岛本身。
正在开发的预防和治疗策略有不同的目标，如抗原诱导的免疫耐受（口服、鼻吸入胰岛素等）； T细胞耗竭和耗竭（抗CD3等）； 细胞因子拮抗剂（如IL-6、IL-1、IL12抗体等）； 细胞因子激动剂（IL-2和IL-10等）； T细胞激活抑制剂（CTLA-4/CD28、CD2阻滞剂等）； 基于调节细胞（Tregs、TCR/CAR-Tr??egs、Bregs等）； B细胞拮抗剂（抗CD20）； β细胞再生（维拉帕米等）； 免疫检查点抑制剂（如PD-1和CTLA-4等）。
图4 1型糖尿病发病机制及治疗靶点
表1 自身免疫性糖尿病亚临床期免疫干预的临床试验
尽管大多数研究都以失败告终，但仍有三种治疗策略为预防 T1DM 带来希望。 周志光教授重点介绍了Teplizumab、Abatacept和自体脐带血输注三种治疗方法的研究进展。
1. Teplizumab - 将临床 T1DM 的发病延迟约 2 年
Teplizumab是一种人源抗CD3单克隆抗体，主要与T细胞表面的CD3结合，诱导T细胞衰竭和无力，抑制其对胰腺β细胞的攻击，从而减轻对胰腺β细胞的损伤。 研究证实世界糖尿病日活动总结，它可以延缓2期T1DM向3期临床T1DM的进展。 与安慰剂相比，Teplizumab 可使临床 T1DM 的发病延迟约 2 年。
图5 Teplizumab的作用机制
为此，2022年11月17日，Teplizumab成为FDA批准的第一个延缓临床T1DM发病的药物，用于延缓年龄≥8岁儿童和成人2期T1DM向3期T1DM的进展。 （国内尚未批准）
图6 Teplizumab延缓1型糖尿病的发病
2. 阿巴西普——改变免疫细胞亚群并提高C肽水平
阿巴西普是一种选择性共刺激阻断剂 CTLA4-lg。 它与抗原呈递细胞（APC）表面的CD80和CD86结合，并阻断其与T细胞表面的CD28的结合，从而通过阻断共刺激信号来抑制T细胞。 的激活。
图7 阿巴西普的作用机制
TrialNet 研究中的 1 期 T1D 患者被随机分配接受阿巴西普或安慰剂治疗 12 个月。 该研究的主要终点是糖耐量受损（AGT，第 2 阶段）或临床糖尿病（第 3 阶段）的发展。 研究结果表明：
?阿巴西普对AGT/糖尿病1期进展的影响，差异无统计学意义；
?阿巴西普对 AGT 进展为 T1D 的影响没有统计学上的显着差异；
?12个月后，阿巴西普治疗组的C肽水平高于安慰剂组，差异有统计学意义（P=0.03）。
图8 阿巴西普对研究结果的影响
随后世界糖尿病日活动总结，研究人员评估了阿巴西普对免疫细胞亚群和 T 细胞增殖的影响。 他们发现，阿巴西普治疗在 3、6 和 12 个月时减少了 ICOS+ 滤泡辅助 T 细胞 (Tfh)、CD4+ 外周辅助 T 细胞 (Tph) 和 Tregs，并增加了初始 CD4+ T 和 CD8+ T 细胞。 (Naive T)，并抑制 T 细胞增殖（Ki67+ T 细胞减少）。
总之，目前的研究表明，Abatacept的共刺激阻断在预防或延缓T1D 1期患者进展为2期葡萄糖耐受不良和3期临床糖尿病方面没有统计学差异，但它可以改变受试者的免疫细胞。 亚群并提高 C 肽水平。
3. 脐带血调节性T细胞预防自身免疫性糖尿病
Tregs 是 T 细胞的一个亚群，负责调节免疫并维持人体的免疫耐受。 脐带血Tregs具有免疫原性低、免疫调节能力强、规模化生产、方便、成本低等特点。 脐带血Tregs移植体外扩增具有免疫调节功能。 利用脐带血Tregs干预亚临床自身免疫性糖尿病的研究正在进行中，这种方法有望预防或延缓糖尿病。
图9 调节性T细胞的作用机制
概括
会议最后，周志光教授总结了本次讲座的内容：随着人们对T1DM认识的加深和技术的发展，目前T1DM的治疗和管理现状仍需完善； 他提出了分期和亚临床T1DM，并更新了实用筛查和管理流程，总结了当前预防方法的最新进展，旨在进一步规范T1DM的预防； 未来T1DM的干预措施包括免疫治疗和细胞治疗，其中CD3单克隆抗体Teplizumab是第一个被FDA批准用于延缓2期T1DM向3期进展的药物，开启了T1DM干预的新篇章。
主办：田子歌
审稿人：周志光教授